Kromě technologie byla syntéza glykosidů vždy předmětem zájmu vědy, protože jde o velmi běžnou reakci v přírodě. Nedávné články Schmidta, Toshimy a Tatsuty, stejně jako mnoho v nich citovaných odkazů, komentovaly širokou škálu syntetických potenciálů.
Při syntéze glykosidů se kombinuje vícecukerná složka s nukleofily, jako jsou alkoholy, uhlohydráty nebo proteiny, pokud je požadována selektivní reakce s jednou z hydroxylových skupin sacharidu, musí být všechny ostatní funkce chráněny v první krok. V zásadě mohou enzymatické nebo mikrobiální procesy díky své selektivitě nahradit složité kroky chemické ochrany a deprotekce selektivně od glykosidů v oblastech. Vzhledem k dlouhé historii alkylglykosidů však aplikace enzymů při syntéze glykosidů nebyla široce studována a aplikována.
Vzhledem ke kapacitě vhodných enzymových systémů a vysokým výrobním nákladům není enzymatická syntéza alkylpolyglykosidů připravena k upgradu na průmyslovou úroveň a jsou preferovány chemické metody.
V roce 1870 MAcolley oznámil syntézu „acetochlorhydrosy“ (1, obrázek 2) reakcí dextrózy (glukózy) s acetylchloridem, což nakonec vedlo k historii cest syntézy glykosidů.

Později bylo zjištěno, že tetra-0-acetyl-glukopyranosylhalogenidy (acetohaloglukózy) jsou užitečné meziprodukty pro stereoselektivní syntézu čistých alkylglukosidů. V roce 1879 se Arthuru Michaelovi podařilo připravit jednoznačné krystalizovatelné arylglykosidy z Colleyových meziproduktů a fenolátů. (Aro-, obrázek 2).
V roce 1901, Michaelova syntéza na širokou škálu sacharidů a hydroxylových aglykonů, když W. Koenigs a E. Knorr představili svůj vylepšený stereoselektivní glykosidační proces (obrázek 3). Reakce zahrnuje substituci SN2 na anomerním uhlíku a probíhá stereoselektivně s inverzí konfigurace, přičemž vzniká např. α-glukosid 4 z β-anomeru aceobromoglukózového meziproduktu 3. Koenigs-Knorr syntéza probíhá v přítomnosti stříbra popř. promotory rtuti.

V roce 1893 Emil Fischer navrhl zásadně odlišný přístup k syntéze alkylglukosidů. Tento proces je nyní dobře známý jako „Fischerova glykosidace“ a zahrnuje kysele katalyzovanou reakci glykos s alkoholy. Jakákoli historická zpráva by nicméně měla zahrnovat také první hlášený pokus A. Gautiera v roce 1874 převést dextrózu na bezvodý ethanol v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Kvůli zavádějící elementární analýze se Gautier domníval, že získal „diglukózu“. Fischer později prokázal, že Gautierova „diglukóza“ byl ve skutečnosti hlavně ethylglukosid (obrázek 4).

Fischer definoval strukturu ethylglukosidu správně, jak je patrné z navrženého historického furanosidického vzorce. Fischerovy glykosidační produkty jsou ve skutečnosti komplexní, většinou rovnovážné směsi a/p-anomerů a pyranosid/furanosidových izomerů, které také obsahují náhodně spojené glykosidové oligomery.
Jednotlivé molekulární druhy tedy není snadné izolovat z Fischerových reakčních směsí, což byl v minulosti vážný problém. Po určitém vylepšení této metody syntézy Fischer následně pro své výzkumy přijal Koenigs-Knorrovu syntézu. Pomocí tohoto procesu E.Fischer a B.Helferich jako první v roce 1911 ohlásili syntézu alkylglukosidu s dlouhým řetězcem vykazujícího povrchově aktivní vlastnosti.
Již v roce 1893 si Fischer správně všiml základních vlastností alkylglykosidů, jako je jejich vysoká stabilita vůči oxidaci a hydrolýze, zejména v silně alkalickém prostředí. Obě vlastnosti jsou cenné pro alkylpolyglykosidy v aplikacích povrchově aktivních látek.
Výzkum související s glykosidační reakcí stále probíhá a v nedávné minulosti bylo vyvinuto několik zajímavých cest ke glykosidům. Některé z postupů syntézy glykosidů jsou shrnuty na obrázku 5.
Obecně lze chemické glykosidační procesy rozdělit na procesy vedoucí ke komplexním oligomerním rovnováhám v kyselinou katalyzovanou glykosylovou výměnou.

Reakce na vhodně aktivovaných sacharidových substrátech (Fischerovy glykosidické reakce a reakce fluorovodíku (HF) s nechráněnými molekulami sacharidů) a kinetika řízené, ireverzibilní a hlavně stereotaktické substituční reakce. Druhý typ postupu může vést k vytvoření jednotlivých druhů spíše než ke komplexním směsím reakcí, zejména v kombinaci s technikami konzervačních skupin. Sacharidy mohou zanechávat skupiny na ektopickém uhlíku, jako jsou atomy halogenu, sulfonylové nebo trichloracetimidátové skupiny, nebo mohou být aktivovány bázemi před konverzí na triflátové estery.
V konkrétním případě glykosidací ve fluorovodíku nebo ve směsích fluorovodíku a pyridinu (pyridinium poly[fluorovodík]) vznikají glykosylfluoridy in situ a plynule se převádějí na glykosidy, například s alkoholy. Ukázalo se, že fluorovodík je silně aktivační, nedegradující reakční médium; rovnovážná autokondenzace (oligomerizace) je pozorována podobně jako u Fischerova procesu, i když reakční mechanismus je pravděpodobně odlišný.
Chemicky čisté alkylglykosidy jsou vhodné pouze pro velmi speciální aplikace. Například alkylglykosidy byly úspěšně použity v biochemickém výzkumu pro krystalizaci membránových proteinů, jako je trojrozměrná krystalizace porinu a bakteriorhodopsinu v přítomnosti oktyl β-D-glukopyranosidu (další experimenty založené na této práci vedou k Nobelově cena za chemii pro Deisenhofera, Hubera a Michela v roce 1988).
V průběhu vývoje alkylpolyglykosidů byly v laboratorním měřítku použity stereoselektivní metody k syntéze různých modelových látek a ke studiu jejich fyzikálně-chemických vlastností, vzhledem k jejich složitosti, nestabilitě meziproduktů a množství a kritické povaze procesu. odpady, syntézy typu Koenigs-Knorr a další techniky ochranných skupin by způsobily značné technické a ekonomické problémy. Způsoby Fischerova typu jsou srovnatelně méně komplikované a snadněji proveditelné v komerčním měřítku, a proto jsou preferovaným způsobem výroby alkylpolyglykosidů ve velkém měřítku.